赵贞吉礼部尚书兼文渊阁士，入参机务，诸阁臣入辅政，协管詹府，加太太保、荣禄夫，赐蟒袍鸾带。由首辅李椿芳举荐，兼掌察院，有俺答孙汉阿吉等入降，赵贞吉力促议，因非例考察科与辅臣高拱不协，上疏乞归，解察院。
赵贞吉听闻三殿灾，是写信给执政严嵩，认不应了修殿劳苦百姓，因此惹恼严嵩。赵贞吉的父亲赵勣谢世，他闻讣归乡，升任南京户部右侍郎，因已闻讣归，遂未到职。严嵩欲遣其往蓟州掌督运粮草，赵贞吉此原已有人司职，徒增一职益，故拒绝，严嵩怒，使人论劾，竟夺官职，罢官归乡，赵贞吉内江桂湖街聚众讲，者甚众，并遍游内江各名胜寺庙，题诗刻石。
赵贞吉致仕归，荫一赵鼎柱左府，抵，门人请设教圣水寺。隆庆议，朱载垕赵贞吉曾与其议，特荫其赵景柱书舍人。朱载坖驾崩，赵贞吉哭临至水浆不入，因哀毁度患嗽疾，其弟赵蒙吉谢世，赵贞吉伤弟先逝，有迟暮感，乃是卜葬“宝峰”。赵贞吉杜门谢客，不复讲，汇秦汉三教遗言，内篇曰《经世通》，外篇曰《世通》，汇三千未经折衷籍，聚一书，内外尔篇序。此书尚未撰，至冬末，嗽疾复，遂辍编，端坐逝，享六十九岁，讣闻抵京师，神宗朱翊钧辍朝一，谕祭褒扬，谥号“文肃”，追赠少保。
朱厚熜驾崩，赵贞吉痛哭，称：“先皇知我。”，新即位的穆宗朱载坖，复赵贞吉礼部侍郎兼翰林院士，掌詹府务。朱载垕亲临太，祭酒胡杰刚离职，赵贞吉代其处理务，讲《尚书·禹谟》《克艰章》篇。赵贞吉逾六十，议论侃直，进止有仪，颇受朱载垕关注，朱载垕见其阐有旨，音畅仪端，深感。不久，赵贞吉补任经筵讲官，被推举南京礼部尚书，将赵贞吉留，经筵直讲。文武边臣议，欲招南兵十万张湾，赵贞吉执认不，者悟，复点试裁，奉命教吉士，仍充讲读编修，代祭孔，皇太讲《唐太宗喻太章》。
赵贞吉听闻三殿灾，是写信给执政严嵩，认不应了修殿劳苦百姓，因此惹恼严嵩。赵贞吉的父亲赵勣谢世，他闻讣归乡，升任南京户部右侍郎，因已闻讣归，遂未到职。严嵩欲遣其往蓟州掌督运粮草，赵贞吉此原已有人司职，徒增一职益，故拒绝，严嵩怒，使人论劾，竟夺官职，罢官归乡，赵贞吉内江桂湖街聚众讲，者甚众，并遍游内江各名胜寺庙，题诗刻石。
赵贞吉致仕归，荫一赵鼎柱左府，抵，门人请设教圣水寺。隆庆议，朱载垕赵贞吉曾与其议，特荫其赵景柱书舍人。朱载坖驾崩，赵贞吉哭临至水浆不入，因哀毁度患嗽疾，其弟赵蒙吉谢世，赵贞吉伤弟先逝，有迟暮感，乃是卜葬“宝峰”。赵贞吉杜门谢客，不复讲，汇秦汉三教遗言，内篇曰《经世通》，外篇曰《世通》，汇三千未经折衷籍，聚一书，内外尔篇序。此书尚未撰，至冬末，嗽疾复，遂辍编，端坐逝，享六十九岁，讣闻抵京师，神宗朱翊钧辍朝一，谕祭褒扬，谥号“文肃”，追赠少保。
朱厚熜驾崩，赵贞吉痛哭，称：“先皇知我。”，新即位的穆宗朱载坖，复赵贞吉礼部侍郎兼翰林院士，掌詹府务。朱载垕亲临太，祭酒胡杰刚离职，赵贞吉代其处理务，讲《尚书·禹谟》《克艰章》篇。赵贞吉逾六十，议论侃直，进止有仪，颇受朱载垕关注，朱载垕见其阐有旨，音畅仪端，深感。不久，赵贞吉补任经筵讲官，被推举南京礼部尚书，将赵贞吉留，经筵直讲。文武边臣议，欲招南兵十万张湾，赵贞吉执认不，者悟，复点试裁，奉命教吉士，仍充讲读编修，代祭孔，皇太讲《唐太宗喻太章》。